Niš se nalazi u niškoj kotlini uz ušće Nišave u Južnu Moravu na 43°19' Severne geografske širine i 21°54' Istočne geografske dužine. Uži centar grada je na 194m nadmorske visine (kod spomenika u centru). Najviša tačka na teritoriji grada je Sokolov kamen, vrh na Suvoj planini (1.523m nadmorske visine), a najniža nizvodno od ušća Nišave u Moravu kod mesta Trupale (173m nadmorske visine). Područije grada zahvata površinu od 596,71km, na kome se nalazi Niš, Niška Banja i 68 prigradskih i seoskih naselja.
Geografski, Niš se nalazi na raskrsnici najvažnijih balkanskih i evropskih saobraćajnih pravaca. U Nišu se magistralni pravac, koji vodi sa severa, dolinom Morave iz pravca Beograda, račva na pravac ka jugu, dolinom Vardara prema Solunu i Atini, i pravac ka istoku, dolinom Nišave i Marice prema Sofiji, Istanbulu i dalje ka Bliskom Istoku.
U Nišu se odvajaju i putevi ka severozapadu (prema Zaječaru, Kladovu i Temišvaru) i ka jugozapadu (prema Jadranskom moru).
Svi ovi putni pravci bili su poznati još od najstarijih vremena kao pravci kretanja naroda, robe i vojski. "Via Militaris" u periodu Rima i Vizantije, "Carigradski drum" u srednjevekovnom periodu u doba Turaka. Danas, to su glavni magistralni evropski pravci na Balkanu, koji Niš čine raskrsnicom Evrope sa Malom Azijom i Crnomorskog područija sa Mediteranom.
